Thuốc điều trị tăng áp lực động mạch phổi Tracleer 125mg hộp 1 chai 60 viên

1. Thành phần của Tracleer 125mg

Hoạt chất: Bosentan (dạng monohydrate) 125mg
Tá dược: Tinh bột ngô, tinh bột ngô tiền gelatin hóa, tinh bột natri glycollat, povidon, glyceryl behenate, magie stearat, hypromellose, glycerol triacetate, talc, titan dioxid, oxid sắt vàng, oxid sắt đỏ, ethylcellulose

2. Công dụng của Tracleer 125mg

- Điều trị trên bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi (PHA) theo phân nhóm II-IV của WHO.
- Giảm số lượng vết loét chi mới trên bệnh nhân xơ cứng động mạch hệ thống có loét chi.

3. Liều lượng và cách dùng của Tracleer 125mg

Cách dùng
Bệnh nhân cần được bác sỹ có kinh nghiệm về bệnh tăng áp lực động mạch phổi và xơ cứng mạch hệ thống chỉ định điều trị và theo dõi. Tracleer nên được uống sáng và tối, cùng hoặc không cùng thức ăn. Nên nuốt cả viên nén bao phim với nước.
Liều dùng
Tăng áp lực đông mạch phổi
Chế độ liều cho người lớn
Điều trị bằng Tracleer nên được bắt đầu với liều 62,5 mg, 2 lần mỗi ngày trong thời gian
bốn tuần, sau đó tăng đến liều duy trì là 125 mg, 2 lần mỗi ngày.
Chế độ liều cho trẻ em và trẻ vị thành niên
Không có nghiên cứu đầy đủ về tác dụng và độ an toàn trên bệnh nhân tuổi dưới 12.
Chế độ dùng liều sau được sử dụng tại thử nghiệm AC-052-356 (BREATHE-3):
- Cân nặng (Kg): 10 < x < 20 - Liều khởi đầu (4 tuần): 1 x ngày 31,25 mg - Liều duy trì: 2 x ngày 31,25 mg
- Cân nặng (Kg): 20 < x < 40 - Liều khởi đầu (4 tuần): 2 x ngày 31,25 mg - Liều duy trì: 2 x ngày 62, 5 mg
- Cân nặng (Kg): >40 - Liều khởi đầu (4 tuần): 2 x ngày 62,5 mg - Liều duy trì: 2 x ngày 125 mg
Liều 31,25 mg được chia từ viên nén bao phim 62,5 mg bằng dung cụ chia viên. Tuy nhiên, không có số liệu về lượng hoạt chất của viên đã chia đôi. Thử nghiệm được thiết kế để xác định dược động học trên trẻ em. Tuy nhiên, số lượng bệnh nhân ở mỗi nhóm quá thấp để xác định được chế độ liều tối ưu cho các bệnh nhân dưới 12 tuổi. Kết quả dược động học cho thấy sinh khả dụng thấp hơn trên người lớn tăng áp lực động mạch phổi, điều này có thể dẫn đến việc chưa đạt được tác dụng tối ưu trên hệ thống mạch phổi. Không có số liệu đầy đủ về thay đổi huyết động học ở trẻ em. Không có số liệu trên trẻ em dưới ba tuổi.
Xơ cứng động mạch hệ thống có loét chi
Chế độ liều cho người lớn
Điều trị với Tracleer nên bắt đầu với liều 62,5 mg, hai lần một ngày trong vòng bốn tuần, tăng tới liều duy trì 125 mg, hai lần một ngày. Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát cho thấy, chỉ định này giới hạn trong thời gian 6 tháng. Cần thường xuyên đánh giá sự đáp ứng trong điều trị và sự cần thiết tiếp tục điều trị
Chế độ điều cho trẻ em và trẻ vị thành niên
Không có số liệu về an toàn và hiệu quả trên bệnh nhân dưới 18 tuổi. Chỉ có số liệu hạn chế trên bệnh nhân dưới 40kg. Để chọn liều cho các bệnh nhân này, xem bảng điều phần “sử dụng cho trẻ em và trẻ vị thành niên”. Liều 31,25 mg được chia từ viên nén 62,5 mg không chia rãnh bằng dụng cụ chia liều. Tuy nhiên, không có số liệu về hàm lượng hoạt chất trong viên nén đã được chia đôi.
Dừng điều trị
Chưa có kinh nghiệm đầy đủ về việc đột ngột dừng điều trị bằng Tracleer. Không có bằng chứng về tác dụng dội ngược ác tinh của thuốc. Để tránh tình trạng lâm sàng có thể xấu đi do tác dụng dội ngược có thể có, cần xem xét việc giảm dần liều, giảm một nửa trong vòng 3-7 ngày. Khuyến cáo nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ trong giai đoạn ngừng thuốc.
Chế độ liều cho bệnh nhân có bệnh gan
Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ (ví dụ như bệnh nhân Child-Pugh nhóm A) (xem phần “Đặc tính dược động học”). Tracleer chông chỉ định trên bệnh nhân rối loạn chức năng gan vừa đến nặng hoặc khi aminotransferase lớn hơn ba lần giá trị bình thường tại thời điểm trước khi điều trị (xem phần “Chống chi định”, “chú ý và thận trọng đặc biệt khi sử dụng và các đặc tính dược động học"). Xem phần “Chú ý và thận trọng đặc biệt khi sử dụng” để xử trí trong trường hợp aminotransferase tăng trong quá trình điều trị.
Chế độ điều cho bệnh nhân suy thận
Không cần điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận hoặc trên bệnh nhân lọc máu (xem phần “đặc tính dược động học).
Chế độ điều trên bệnh nhân lớn tuổi
Không có nghiên cứu đầy đủ về tác động của độ tuổi đến việc điều trị bằng thuốc.

4. Chống chỉ định khi dùng Tracleer 125mg

- Mẫn cảm với bosentan hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
- Bệnh gan vừa đến nặng (Child Pugh nhóm B hoặc C xem phần Đặc tính dược động học).
- Aminotransferase gan tăng trước khi điều trị, ví dụ như aspartate aminotransferase (AST) và/hoặc alanine aminotransferase (ALT) cao trên ba lần giá trị tối đa (xem phần Chú ý và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).
- Phụ nữ có thai: Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ không sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp. Sử dụng đồng thời với cyclosporin A và glibenclamid.
 

5. Thận trọng khi dùng Tracleer 125mg

- Đánh giá nguy cơ-lợi ích của bosentan chưa được thực hiện trên bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi ở bệnh nhân mức độ nghiêm trọng tương ứng với độ 1 thang độ của WHO (xem phần “đặc tính dược lực học”).
- Điều trị bằng Tracleer chỉ nên bắt đầu khi áp lực tâm trương động mạch trên 85 mmHg.
- Điều trị bằng Tracleer không có tác dụng trên vết loét chi sản có.
Chức năng gan
- Tăng aminotransferase gan (aspartate và/hoặc alanine aminotransferase: AST và/hoặc ALT) do bosentan phụ thuộc liều. Thay đổi của các enzym gan thông thường xuất hiện trong 26 tuần đầu điều trị (xem phần “tác dụng không mong muốn"), mặc dù sau đó không xuất hiện. Tăng giá trị các enzym gan thường từ từ và không có triệu chứng. Aminotransferase có thể giảm dần khi tiếp tục điều trị bằng liều duy trì Tracleer hoặc sau khi giảm liều. Tuy nhiên, có thể cần dùng thuốc. Trong số ít trường hợp, có xơ gan hoặc suy gan được báo cáo sau khi đưa thuốc ra lưu hành trên thị trường. Cơ chế của tác dụng không mong muốn này chưa được biết rõ.
- Sự tăng aminotransferase có thể liên quan một phần đến việc ức chế cạnh tranh thải trừ muối mật từ tế bào gan. Tuy nhiên, một cơ chế khác cũng chưa được chứng minh rõ ràng có thể liên quan đến việc suy giảm chức năng gan tiến triển. Không loại trừ khả năng tế bào gan bị phân hủy do tích tụ bosentan-có thể dẫn đến suy gan nghiêm trọnghoặc do một cơ chế miễn dịch. Nguy Cơ suy giảm chức năng gan có thể tăng nêu | bosentan được điều trị đồng thời với thuốc ức chế bơm muối mật (BSEP), như rifampicin, glibenclamid và Cyclosporin A (xem phần “chống chỉ định” và “tương tác”). Tuy nhiên, các dữ liệu về vấn đề này còn hạn chế.
Giá trị aminotransferase phải được đo trước điều trị và hàng tháng trong suốt quá trình điều trị bằng Tracleer. Thêm nữa, cần phải đo giá trị aminotransferase gan 2 tuần một lần mỗi khi tăng liều. Các khuyến cáo khi có tăng giá trị ALT/AST.
Khuyến cáo điều trị và kiểm soát
- ALT/AST >3 và 55 lần giá trị giá trị bình thường tối đa (UNX): kiểm tra đo lại kết quả. Nếu vẫn khẳng định kết quả cũ, cần giảm liều hàng ngày hoặc dừng dùng thuốc và kiểm tra giá trị aminotransferase tối thiểu 2 lần/tuần. Khi giá trị aminotransferase trở lại mức trước khi điều trị, có thể bắt đầu tiếp tục điều trị bằng Tracleer theo hướng dẫn dưới.
- ALT/AST >5 và S8 giá trị bình thường tối đa: kiểm tra đo lại kết quả. Nếu vẫn khẳng định kết quả cũ, cân giảm liều hàng ngày hoặc dừng dùng thuốc và kiểm tra giá trị aminotransferase tối thiểu 2 lần/tuần. Khi giá trị aminotransferase trở lại mức trước khi điều trị, có thể bắt đầu tiếp tục điều trị bằng Traclee theo hướng dẫn dưới. ALT/AST > 8 lần giá trị bình thường tối đa: phải dùng thuốc. Không điều trị lại.
Nếu biểu hiện các triệu chứng liên quan đến suy giảm chức năng gan, ví dụ như nôn, buôn nôn, sốt, đau dạ dày, vàng da, mệt bất thường, triệu chứng giống cúm (đau khớp xương, đau cơ, sốt), cần dùng điều trị. Không xem xét việc tiếp tục điều trị lại bằng Tracleer.
Tiếp tục điều trị
Tiếp tục điều trị chỉ được xem xét khi xác định lợi ích điều trị vượt trội so với nguy cơ có thể có và giá trị aminotransferase gan trở lại mức trước khi điều trị. Khuyến cáo cần tham vấn bác sỹ chuyên khoa vệ gan, Nếu bắt đầu điều trị lại, cần tuân thủ chế đô liêu trong phần “Chế độ liều và cách dùng. Sau khi bắt đầu điều trị lại, cần kiểm soát mức aminotransferase trong vòng 3 ngày đầu, sau 2 tuần và sau đó theo khuyến cáo ở phần trên.
Nồng độ Hemoglobin
Nồng độ hemoglobin giảm có phụ thuộc vào liều điều trị bosentan (xem phần “Tác dụng không mong muốn"). Việc giảm nồng độ hemoglobin không tiên triền mà ổn định trong vòng 4-12 tuần đầu sau khi bắt đầu điều trị trong nghiên cứu có kiểm soát dùng placebo. Các trường hợp thiếu máu cần truyền erythrocyte được báo cáo trong giai đoạn hậu marketing (xem phần “Tác dụng không mong muốn”). Khuyến cáo nên kiểm tra nồng độ hemoglobin trước khi bắt đầu điều trị, hàng tháng trong 4 tháng đầu và sau đó 3 tháng một lần. Nếu nồng độ hemoglobin giảm trên lâm sàng, cần đánh giá và xác định nguyên nhân và có biện pháp điều trị thích hợp. Các bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống đông máu đường uống khuyến cáo cần giám sát chặt chẽ giá trị INR, đặc biệt khi bắt đầu điều trị và khi tăng liều (xem phần “tương tác thuốc, Warfarin").
Thiếu máu hồng cầu kiểm
Có báo cáo hậu marketing có liên quan đến việc tăng thiếu máu hồng cầu liềm ở bệnh nhân có bệnh hông câu liêm trước khi điều trị.
Sử dụng trên bệnh nhân tắc nghẽn mạch phổi (Pulmonary veno-occlusive disease - PVOD)
Có các nghiên cứu về trường hợp phù phổi khi điều trị bằng các thuốc giãn mạch (chủ yếu là các prostacyclins) trên bệnh nhân tắc nghẽn mạch phổi. Trong nguyên nhân này. nêu triệu chứng phù phổi tiên triển trên bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi (PAH) sau điều trị bằng Tracleer, cần xem xét việc liên quan đến bệnh tắc nghẽn mạch. Có các nghiên cứu hậu marketing về phù phổi trên bệnh nhân nghi ngờ có bệnh tắc nghẽn mạch phổi khi điều trị với Tracleer.
Sử dụng trên bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi theo sau suy tim trái
Trong nghiên cứu Có kiểm soát dùng placebo trên bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi, phù mạch và giảm hemoglobin được báo cáo nhưng không làm tăng tỷ lệ nhập viện do tình trạng lâm sàng xấu đi. Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân suy tim mạn tính năng, có tăng số lần nhập viện do ứ dịch sau khi bắt đầu điều trị. Do các bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi thường đồng thời có suy tim trái và ứ dịch được quan sát thấy trên các bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi trong các nghiên cứu có kiểm soát với giả dược khi điều trị bằng Tracleer, khuyến cáo cần giám sát các triệu chứng ứ nước (ví dụ như tăng cân). Trong trường hợp này, khuyến cáo nên bắt đầu điều trị bằng thuốc lợi tiểu hoặc tăng liều thuốc lợi tiểu. Các bệnh nhân có triệu chứng ứ nước cần được điều trị với thuốc lợi tiểu trước khi bắt đầu điều trị bằng bosentan.
Tăng áp lực động mạch phổi trên bệnh nhân nhiễm HIV
Kinh nghiệm sử dụng Tracleer trên bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi và nhiễm HIV đang điều trị bằng thuốc kháng virus còn hạn chế. Một nghiên cứu về tương tác thuốc giữa bosentan và lopinavir + ritonavir trên người khỏe cho thấy có tăng nồng độ bosentan, xem phần Tương tác. Khi bắt đầu điều trị bằng Tracleer trên bệnh nhân phải dùng thuốc ức chế prostease kiểu ritonavir, cân theo dõi cẩn thận sự dung nạp với Tracleer trên bệnh nhân. Do có thể các tương tác ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc kháng virus, bệnh nhân nhiễm HIV cần được theo dõi cẩn thận.
Epoprostenol
- Sự phối hợp Tracleer và epoprostenol được nghiên cứu trên 2 thử nghiệm: BREATHE2 và BREATHE-3
- BREATH-2 là nghiên cứu mủ đội, ngẫu nhiên đa trung tâm với Tracleer (n=22) và giả dược (n=11) trên 33 bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi nặng, đồng thời được dùng epoprostenol.
- BREATHE-3 là một nghiên cứu có kiểm soát, nhãn mở. 10 trên 19 bệnh nhân nhi được dùng đồng thời Tracleer và epoprostenol trong vòng 12 tuần.
- Các dữ liệu an toàn ở nhóm này không khác các dữ liệu an toàn khi dùng riêng rẽ từng hoạt chất và liệu pháp phối hợp được dung nạp tốt ở cả nhóm trẻ em và người lớn.
Trong nghiên cứu trên người lớn, hai bệnh nhân dùng Tracleerl/epoprostenol tử vong do bệnh tiến triển. Hiệu quả lâm sàng của việc kết hợp thuốc chưa được chứng minh,

6. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai và cho con bú
Độc tính trên sinh sản được phát hiện trên các thử nghiệm trên động vật (về tác động gây quái thai và độc trên phôi; xem phần “Các số liệu an toàn tiền lâm sàng). Chỉ có một vài báo cáo hậu marketing về việc sử dụng Tracleer trên phụ nữ có thai. Tracleer chông chỉ định trên phụ nữa có thai (xem phần “Chống chỉ định").
Tracleer có thể được sử dụng trên bệnh nhân trong độ tuổi sinh đẻ nếu test thử thai âm tính trước khi bắt đầu điều trị và bệnh nhân được phổ biến về các biện pháp tránh thai tin cậy và phải sử dụng các biện pháp tránh thai tin cậy. Bệnh nhân và bác sĩ kê đơn cân được thông báo là Tracleer có thể làm giảm tác dụng của thuốc tránh thai dạng hormon do Có tương tác dược động học (xem phân “Tương tác thuốc). Vì lý do này, phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ không nên sử dụng các biện pháp tránh thai dùng hormon (đường uống, tiêm bắp, tiêm dưới da, viên đặt âm đạo và các dạng cấy dưới da khác) như một biện pháp tránh thai duy nhất mà phải dùng thêm hoặc thay thế bằng một biện pháp tránh thai tin cậy khác (như dùng bao cao su cho nữ, màng chắn, vòng tránh thai, bao cao su cho nam). Cần tham vấn bác sĩ phụ khoa khi có bất cứ nghi ngờ nào về các biện pháp tránh thai áp dụng cho từng bệnh nhân. Các biện pháp tránh thai cần tiếp tục trong vòng 3 tháng sau khi ngừng điều trị với Tracleer.
Do khả năng thất bại khi tránh thai bằng hormon khi điều trị với Tracleer và có nguy cơ tình trạng tăng áp lực mạch phổi nghiêm trọng trong thai kỳ, khuyến cáo cần kiểm tra có thai hay không để đảm bảo phát hiện càng sớm càng tốt nếu có thai. Phụ nữ mang thai trong giai đoạn điều trị với Tracleer cần được thông báo nguy cơ có thể có cho thai nhi. Việc Tracleer có thể qua được sữa mẹ hay không chưa được biết. Người mẹ đang nuôi con bằng sữa mẹ điều trị bằng Tracleer cần được cai sữa cho em bé.
Độ an toàn trên chức năng tinh hoàn
Giảm số lượng tinh trùng
Nghiên cứu AC-052-402 đánh giá tác động trên chức năng trên tinh hoàn của Tracleer 62,5 mg hai lần một ngày trong vòng 4 tuần, sau đó là 125 mg hai lần một ngày trong 5 tuần. Hai mươi lăm bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi độ III và V theo phân loại của WHO và có số lượng tinh trùng ở giới hạn bình thường tham gia vào nghiên cứu, 23 bệnh nhân hoàn tất nghiên cứu và 2 bệnh nhân dùng nghiên cứu do cả các phản ứng phụ không liên quan đến chức năng của tinh hoàn. Số lượng tinh trùng duy trì ở mức bình thường trên tất cả 22 bệnh nhân trên số liệu sau 6 tháng và không có thay đổi về hình thái học tinh trùng, sự di chuyển và nồng độ hormon được quan sát thấy. Một bệnh nhân có tinh trùng di chuyển chậm đáng kể tại thời điểm 3 tháng và số lượng tinh trùng duy trì mức thấp trong 2 lần đo sâu trong 6 tuần tiếp theo. Sau khi dùng điều trị bằng Tracleer trong vòng 2 tháng, số lượng tinh trùng lại trở về giới hạn bình thường. Mối liên quan của quan sát này là không chắc chắn do có nhiều yếu tố tự nhiên trên giữa các cá thể ảnh hưởng đến số lượng tinh trùng. Mặc dù vậy, theo các số liệu như trên, không thể loại trừ khả năng chất đối kháng thụ thể endothelin là Tracleer có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh tinh, không có tác dụng trên hệ thống trên chức năng tinh hoàn khi điều trị bằng bosentan lâu dài được quan sát tại nghiên cứu này tương ứng với dữ liệu về độc tính của bosentan.

7. Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu nào được thực hiện về tác động của Tracleer trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tracleer có thể gây chóng mặt, làm ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc

8. Tác dụng không mong muốn

- Tóm tắt các kết quả từ các thử nghiệm giả dược có kiểm soát Trên hai mươi thử nghiệm giả dược có kiểm soát được tiến hành trên các chỉ định điều trị, tổng số 2486 bệnh nhân được điều trị bằng bosentan, ở liều từ 100-200 mg một ngày và 1838 bệnh nhân điều trị bằng giả dược. Khoảng thời gian điều trị trung bình là 45 tuân. Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất (xảy ra trên ít nhất 1% bệnh nhân dùng bosentan và với tần suất ít nhất trên 0,5% đối với nhóm dùng gia được bao gồm: đau đầu (11,5% so với 9,8%), phù mạch/giữ nước (13,2% so với 10,9%), chức năng gan bất thường (99,9% so với 4,6%) và thiếu máu/giảm hemoglobin (9,9% so với 4,9%)
- Tác dụng không mong muốn được phân hạng theo tần suất sau: rất thường gặp (21/10); thường gặp (21/100 đến < 1/10); không thường gặp (21/1,000 đến < 1/100); hiếm gặp (21/10,000 đến < 1/1,000); rất hiếm gặp (<1/10,000).
- Báo cáo từ các nghiên cứu sau khi lưu hành trên thị trường được thể hiện bằng chữ in nghiêng. Nhóm tần xuất không tính đến các yếu tố khác như thời gian điều trị khác nhau, tình trạng trước khi điều trị và các đặc tính nền của bệnh nhân.
Rất thường gặp
- Rối loạn gan mật: Xét nghiệm gan bất thường
- Rối loạn chung và tình trạng nơi tiêm: Phù, giữ nước.
Thường gặp
- Rối loạn máu và hệ thống bạch huyết: Thiếu máu, giảm tiểu cầu
- Rối loạn hệ miễn dịch: Phản ứng mẫn cảm (bao gồm mề đay, mẩn ngứa)
- Rối loạn hệ thần kinh: Đau đầu. Bất tỉnh
- Rối loạn tim: Đánh trống ngực
- Rối loạn mạch: Đỏ bừng mạch. Hạ huyết áp
- Rối loạn hệ tiêu hóa: Bệnh trào ngược da dày, thực quản. Tiêu chảy
- Rối loạn da và dưới da: Ban đỏ
Hiếm gặp
- Rối loạn gan mật: Sơ gan, suy gan
Không thường gặp
- Rối loạn máu và hệ thống bạch huyết: Giảm tiểu cầu. Giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu
- Rối loạn gan mật: Viêm gan/ hoăc vàng da liên quan đến tăng aminotransferase
Không biết
- Rối loạn máu và hệ thống bạch huyết: Thiếu máu hoặc giảm tiểu cầu yêu cầu truyền khối hồng cầu
Bệnh nhi (BREATHE-3)
Các dữ liệu an toàn trên nhóm bệnh nhân này (BREATHE 3: n=19) khi điều trị bằng Tracleer tượng tự dữ liệu lâm sàng quan sát thấy trong thử nghiệm trung tâm trên bệnh nhân là người lớn bị tăng áp lực động mạch phổi. Trong nghiên cứu BREATHE-3, phản ứng phụ thường gặp nhất là đỏ bừng mặt (21%), đau đầu và chức năng gan bất thường (mỗi tác dụng phụ 16%).
Thay đổi các trị số trên gan
- Trong chương trình lâm sàng này, tăng aminotransferase ở gan phụ thuộc liều thường xuất hiện trong vòng 26 tuần điều trị, thường phát triển từ từ và chủ yếu là không có triệu chứng.
- Cơ chế của phản ứng phụ này không được rõ. Sự tăng aminotransferase có thể đảo ngược khi tiếp tục điều trị với liều Tracleer duy trì nhưng có thể cần tạm dừng.
- Trong giai đoạn hậu marketing, xơ gan và suy gan hiếm gặp đã được báo cáo. Trên hai mươi thử nghiệm tích hợp có kiểm soát placebo, Aminotransferase gan tăng gấp 3 lần giá trị bình thường tối đa được thấy trên 11,2% bệnh nhân trong nhóm điều trị với bosentan so với 2,4% trong nhóm bệnh nhân điều trị bằng placebo. Tăng trên 8 lần giá trị tối đa được thấy trên 3,6% bệnh nhân điều trị bằng bosentan và 0,4% bệnh nhân dùng giả dược. Tăng aminotransferase liên quan đến tăng bilirubin (trên 2 lần giá trị tối đa) mà không có bằng chứng về việc tắc mật trên 0.2% (5 bệnh nhân dùng bosentan và 0,3% (6 bệnh nhân) dùng placebo.
Thay đổi nồng độ hemoglobin
Giảm nồng độ hemoglobin tới dưới 10g/dL từ mức bình thường được báo cáo 8,0% bệnh nhân điều trị bằng bosentan và 3,9% bệnh nhân điều trị bằng giả dược (xem phần “Chú ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng). Các trường hợp thiếu máu cần truyền khối hồng cầu được báo cáo trong giai đoạn hậu marketing Thông báo cho bác sĩ biết các tác dụng không mong muốn xảy ra khi dùng thuốc.


 

9. Tương tác với các thuốc khác

Tương tác thuốc Bosentan là chất cảm ứng cytochrome P450 isoenzym CYP2C9 và CYP3A4 Các dữ liệu in vitro cho thấy CYP2C19 bị cảm ứng. Kết quả là nồng độ các thuốc bị chuyển hóa bởi các isoenzym này trong máu cũng bị giảm khi điều trị đồng thời với Bosentan. Cần xem xét khả năng tác dụng của các thuốc bị chuyển hóa bởi các isoenzym này có thể thay đổi. Liều dùng các thuốc này có thể phải được điều chỉnh khi bắt đầu hoặc kết thúc điều trị với Tracleer hoặc khi thay đổi liều. Bosentan chuyển hóa bởi CYP2C9 và CYP3A4. Nếu các isoenzyme này bị ức chế, nồng độ bosentan trong huyết tương có thể tăng (xem ketoconazol). Sự ảnh hưởng của các chất ức chế CYP2C9 đến nồng độ bosentan chưa được nghiên cứu. Cần thận trọng khi phối hợp các thuốc dạng này. Fluconazol phần lớn ức chế CYP2C9 và CYP3A4 một phần nào đó nên có thể làm tăng đáng kể nồng độ bosentan trong huyết tượng. Không khuyến cáo kết hợp này. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời các chất có khả năng ức chế CYP3A4 (như ketoconazol, itraconazol và ritonavir) và chất ức chế CYP2C9 (như Voriconazol) với Tracleer. Các nghiên cứu đặc thù về tương tác với các thuốc này đưa ra kết quả như sau:
Các thuốc tránh thai dạng hormon: Điều trị đồng thời Tracleer 125 mg x 2 lần một ngày trong 7 ngày cùng với một thuốc tránh thai dạng uống (chứa norethisteron 1 mg và ethinyloestradiol 35 mcg) làm giảm AỤC của norethisteron 14 % và AUC của ethinyloestradiol 31%. Tuy nhiên, AUC của norethistron và ethynyloestradiol giảm lần lượt tới 56% và 66% trên người tình nguyện nữ riêng lẻ. Do vậy, dùng một mình thuộc tránh thai dạng hormon, không phụ thuộc với đường dùng thuốc (ví dụ như đường uống, tiêm bắp, tiêm dưới da, đặt âm đạo và các dạng cây dưới da, không được xem là biện pháp tránh thai tin cậy.
Cyclosporin A: Chống chỉ định điều trị đồng thời Tracleer và cyclosporin A (xem phần “tương tác thuốc”). Sau khi điều trị đồng thời, nồng độ bosentan thấp nhất lớn gấp 30 lần so với khi điều trị bosentan một mình. Tại trạng thái cân bằng, nồng độ bosentan trong huyết tương lớn gấp 3-4 lần so với nồng độ bosentan khi điều trị một mình. Cơ chế của tương tác này chưa được biết. Nồng độ cyclosporin A (một chất nền CYP3A4) giảm tới 50%. Cả cyclosporin và bosentan đều ức chế bơm xuất muối mật, điều này có thể làm tăng nồng độ aminotransferase.
Warfarin: sử dụng đồng thời Tracleer (500 mg, hai lần một ngày) dẫn đến giảm nồng độ S-warfarin và R-warfarin (chất nền của CYP2G9) tới 30%. Trên bệnh nhân tăng áp lực động mạchphi mạn tính điều tri bằng warfarin, dùng Tracleer 125 mg hai lần một ngày không cho thấy có tác dụng trên lâm sàng liên quan đến thời gian prothrombin/IRN.
Không cần thiết phải điều chỉnh liều warfarin hoặc thuốc chống đông máu tương tự khi bắt đầu điều trị bằng bosentan. Tuy nhiên, khuyến cáo cần theo dõi chặt chẽ giá trị INR, đặc biệt khi bắt đầu điều trị và khi tăng liều.
Simvastatin: Điều trị đồng thời Tracleer 125 mg 2 lần một ngày trong 5 ngày làm giảm nồng độ simvastatin (một chất nền CYP3A4) trong huyết tương và chất chuyển hóa beta-hydroxyacid có hoạt tính tương ứng là 34% và 46%. Nồng độ của bosentan trong huyết tương không bị ảnh hưởng khi điều trị đồng thời với simvastatin. Cần xem xét việc theo đối nồng độ cholesterol để điều chỉnh liều simvastatin.
Ketoconazol: Điều trị đồng thời Tracleer 62,5 mg hai lần một ngày trong 6 ngày và ketoconazol, một chất ức chế CYP3A4 mạnh, có thể làm tăng khoảng 2 lần nồng độ bosentan trong huyết tương. Không cần thiết phải điều chỉnh liều Traclee. Mặc dù chưa được chứng minh bằng các nghiên cứu in vivo, các chất ức chế CYP3A4 khác (như itraconazol và ritonavir) có thể gây tác dụng tương tự làm tăng nồng độ bosentan trong huyết tương. Tuy nhiên, nguy cơ này tồn tại trên bệnh nhân có chất chuyên hỏa CYP2C9 kém và các bệnh nhân điều trị đồng thời với chất ức chế CYP3A4 và có thể làm tăng hơn nữa nồng độ bosentan, điều này có thể dẫn đến các tác dụng phụ nguy hiểm,
Digoxin: điều trị đồng thời bosentan 500 mg 2 lần một ngày trong 7 ngày có thể làm giảm diện tích dưới đường cong - AUC của digoxin 12% , nồng độ cực đại Cmax 9% và nồng độ cực tiểu Cmin 23%. Tác dụng này có thể liên quan đến việc giảm P - glycoprotein. Tương tác này hầu như không có giá trị trên lâm sàng.
Rifampicin: rifampicin là chất ức chế CYP2C9 và CYP3A4, Điều trị đồng thời rifampicin và Tracleer 125 mg (2 lần một ngày 17 ngày) làm giảm nồng độ bosentan tới khoảng 58%. Cần phải cân nhắc sự giảm hiệu quả điều trị của bosentan.
Sildenafil: Điều trị đồng thời Tracleer 125 mg 2 lần một ngày và sildenafil 80 mg 3 lần một ngày làm giảm diện tích dưới đường cong AUC của sildenafil 63% và làm tăng AUC của bosentan tới 50%. Phối hợp được dung nạp tốt Không cần thiết phải điều chỉnh liều Tracleer.
Lopinavir + Ritonavir: Điều trị đồng thời Tracleer 125 mg hai lần một ngày và lopinavir+ritonavir 400 + 100 mg hai lần một ngày trong 9,5 ngày trên người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy tại ngày điều trị thứ 4, nồng độ bosentan trong huyết tương tăng cao gấp khoảng 48 lần so với nồng độ bosentan huyết tương trên người điều trị bằng Traclee một mình. Ở ngày thứ 10, năng độ bosentan trong huyết tương gấp khoảng 5 lần nồng độ bosentan trong huyết tương khi điều trị Tracleer một mình. Nồng độ của lopinavir và ritonavir ở trạng thái cân bằng giảm tương ứng khoảng 14% và 17%. Khi điều trị đồng thời với lopinavirtritonavir hoặc chất ức chế protease dạng ritonavir khác, độ dung nạp Tracleer và các thuốc HIV khác cần được theo dõi (xem phần “Chú ý và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

10. Dược lý

- Cơ chế tác dụng Bosentan là chất đối kháng trên thụ thể endothelin (ERA), có ái lực với cả thụ thể ETA và ETB. Bosentan làm giảm kháng trở trên mạch phổi và hệ thống, do vậy làm tăng cung lượng tim, không làm tăng nhịp tim.
- Hóc môn thần kinh Endothelin-1 (ET1) là một trong các chất co mạch mạnh nhất. Nó có thể làm tăng xơ hóa, phân chia tế bào, tổ chức lại và phì đại tim và là chất tiền gây viêm. Các tác dụng này được kích hoạt khi endothelin gắn với các receptor ETA và ETB là các receptor có ở màng trong và trong tế bào các cơ trơn thành mạch. Nồng độ ET1. tại mô và trong huyết tương tăng ở một số bệnh tim mạch và các bệnh của mô liên kết bao gồm tăng áp lực động mạch phổi, bệnh xơ cứng da, suy tim cấp và mạn tính, thiếu máu cơ tim và xơ vữa động mạch, điều này cho thấy ET1 đóng vai trò là tác nhân gây bệnh trong các trường hợp này. Không có chất đối kháng thụ thể endothelin, nồng độ ET1 tăng cao liên quan chặt chẽ tới mức độ trầm trọng và tiên lượng của các bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi và các bệnh nhân suy tim.
- Bosentan là chất cạnh tranh gắn kết ET1 và các ET peptid trên 2 receptor ETA và B với ái lực tương đối lớn hơn trên receptor ETA (Ki=4,143 nM) so với thụ thể ETB (Ki = 38 – 730 nM). Bosentan là chất đối kháng đặc hiệu với thụ thể ET và không gắn với các thụ thể khác.

11. Quá liều và xử trí quá liều

Quá liều Bosentan được điều trị trên người tình nguyện khỏe mạnh với liều đơn lên đến 2400 mg và với bệnh nhân có bệnh khác ngoài tăng áp lực mạch phổi với liều 200 mg/ngày trong hai tháng. Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là đau đầu, từ nhẹ đến trung bình. Liều quá lớn có thể dẫn đến giảm áp lực đáng kể, có thể đòi hỏi phải cần các biện pháp hỗ trợ tim mạch. Trong giai đoạn hậu marketing, quá liều đến 10.000 mg được báo cáo ở bệnh nhân nam tuổi vị thành niên. Bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng buồn nôn, nôn, hạ huyết áp, hoa mắt, toát mồ hôi và nhìn mờ. Bệnh nhân hôi phục hoàn toàn trong vòng 24 giờ sau khi được hỗ trợ huyết áp. Không thể sử dụng các biện pháp lọc máu với bệnh nhân quá liều bosentan

12. Bảo quản

Nhiệt độ phòng không quá 30°C