Revolade 25mg trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (4 vỉ x 7 viên)

Thành phần

Mỗi viên: Eltrombopag olamine tương đương eltrombopag dạng acid tự do 25mg.

Công dụng (Chỉ định)

REVOLADE được chỉ định điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (vô căn) (immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura - ITP) mạn tính ở bệnh nhân người lớn kháng trị với các điều trị khác (ví dụ corticosteroid, globulin miễn dịch).

Cách dùng - Liều dùng

Chế độ liều của REVOLADE phải tính riêng cho từng cá thể dựa trên số lượng tiểu cầu của bệnh nhân. Dùng liều thấp nhất có hiệu quả để duy trì số lượng tiểu cầu theo chỉ định trên lâm sàng.

Ở hầu hết các bệnh nhân, sự tăng số lượng tiểu cầu có thể đo được sau 1-2 tuần (xem Các nghiên cứu lâm sàng).

Người lớn

Liều REVOLADE khởi đầu được khuyến cáo là 50mg một lần mỗi ngày.

Theo dõi và điều chỉnh liều

Sau liều REVOLADE khởi đầu, chỉnh liều để đạt được và duy trì số lượng tiểu cầu ≥ 50.000/µL cần thiết để giảm nguy cơ chảy máu. Không dùng quá liều 75 mg/ngày. Nên theo dõi thường xuyên các xét nghiệm lâm sàng về huyết học và chức năng gan trong suốt quá trình điều trị với REVOLADE và chỉnh liều REVOLADE dựa trên số lượng tiểu cầu như trong Bảng 3. Trong suốt quá trình điều trị với REVOLADE, nên đánh giá hàng tuần công thức máu toàn phần (CBCs), kể cả số lượng tiểu cầu và phết máu ngoại vi, đến khi đạt được số lượng tiểu cầu ổn định ( ≥ 50.000/µL trong ít nhất 4 tuần). Sau đó, hàng tháng nên đánh giá công thức máu toàn phần kể cả số lượng tiểu cầu và phết máu ngoại vi.

Nên sử dụng chế độ liều thấp nhất có hiệu quả để duy trì số lượng tiểu cầu theo chỉ định trên lâm sàng.

Sau bất kỳ sự điều chỉnh liều REVOLADE nào, nên theo dõi số lượng tiểu cầu ít nhất hàng tuần trong 2 đến 3 tuần. Đợi ít nhất 2 tuần để xem hiệu quả của bất kỳ sự chỉnh liều nào trên đáp ứng tiểu cầu của bệnh nhân trước khi xem xét việc chỉnh liều thêm. Ở bệnh nhân xơ gan (tức suy gan), đợi 3 tuần trước khi tăng liều (xem Các nhóm đối tượng bệnh nhân và Cảnh báo).

Điều chỉnh liều tiêu chuẩn, giảm hoặc tăng, là 25mg một lần mỗi ngày. Tuy nhiên, ở một số ít bệnh nhân, có thể cần phối hợp các viên thuốc có hàm lượng khác nhau vào các ngày khác nhau.

Nên uống REVOLADE ít nhất 4 giờ trước hoặc sau khi uống các sản phẩm khác như thuốc kháng acid, sản phẩm từ sữa, hoặc các chất khoáng bổ sung có chứa cation đa hóa trị (ví dụ nhôm, calci, sắt, magnesi, selen và kẽm) (xem Tương tác, Dược động học-Hấp thu).

REVOLADE có thể dùng cùng với thức ăn có chứa ít calci (< 50mg) hoặc tốt hơn là không chứa calci (xem Tương tác, Dược động học).

Ngừng thuốc

Nên ngừng điều trị với REVOLADE nếu số lượng tiểu cầu không tăng đến mức đủ để tránh chảy máu nghiêm trọng trên lâm sàng sau 4 tuần điều trị với REVOLADE ở liều 75mg một lần hàng ngày.

Các nhóm đối tượng bệnh nhân

Người cao tuổi

Dữ liệu về việc sử dụng REVOLADE ở bệnh nhân 65 tuổi và lớn hơn còn hạn chế. Trong các nghiên cứu lâm sàng của REVOLADE, nhìn chung không quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về tính an toàn của REVOLADE giữa các đối tượng tuổi 65 tuổi trở lên và các đối tượng trẻ hơn. Các báo cáo kinh nghiệm lâm sàng khác chưa xác định được sự khác biệt về đáp ứng giữa các bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ hơn, nhưng cũng không thể loại trừ một số đối tượng lớn tuổi hơn có sự nhạy cảm cao hơn.

Suy gan

Nên thận trọng và theo dõi chặt chẽ khi sử dụng REVOLADE cho bệnh nhân xơ gan (điểm Child Pugh ≥ 5) (xem Cảnh báo). Nếu cần sử dụng REVOLADE cho bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn (ITP) bị suy gan, bắt đầu điều trị REVOLADE ở liều 25mg một lần hàng ngày (xem Dược động học, Các nhóm đối tượng đặc biệt).

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của REVOLADE trên trẻ em vẫn chưa được xác lập.

Bệnh nhân Đông Á

Đối với bệnh nhân Đông Á (như Trung Quốc, Nhật Bản, Đài Loan hoặc Hàn Quốc) bao gồm cả những bệnh nhân bị suy gan, có thể cân nhắc giảm liều khởi đầu REVOLADE xuống còn 25mg một lần hàng ngày (xem Dược động học). Nên tiếp tục theo dõi số lượng tiểu cầu của bệnh nhân và tuân theo tiêu chí để chỉnh liều thêm.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

Chống chỉ định với bệnh nhân mẫn cảm với eltrombopag hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Hiệu quả và tính an toàn của REVOLADE chưa được xác lập để sử dụng cho các tình trạng giảm tiểu cầu khác kể cả giảm tiểu cầu do hóa trị và hội chứng loạn sản tủy (MDS).

Theo dõi chức năng gan: Sử dụng REVOLADE có thể gây các bất thường về xét nghiệm gan mật. Trong các thử nghiệm lâm sàng với REVOLADE, đã quan sát thấy có tăng alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) và bilirubin gián tiếp trong huyết thanh (xem Tác dụng ngoại ý). Sự tăng này hầu hết là nhẹ (Mức độ 1-2), hồi phục được và không kèm theo các triệu chứng đáng kể trên lâm sàng có thể cho thấy suy chức năng gan. Trong hai nghiên cứu có đối chứng với giả dược, các biến cố bất lợi tăng ALT đã được báo cáo ở 5,7% bệnh nhân điều trị với REVOLADE và 4,0% bệnh nhân điều trị với giả dược.

Đo ALT, AST và bilirubin huyết thanh trước khi bắt đầu REVOLADE, mỗi 2 tuần trong giai đoạn chỉnh liều và hàng tháng sau khi chọn được liều ổn định. Đánh giá các xét nghiệm huyết thanh bất thường của gan bằng cách xét nghiệm lặp lại trong vòng 3 đến 5 ngày. Nếu xác nhận có bất thường, thì theo dõi các xét nghiệm huyết thanh của gan cho đến khi các bất thường được giải quyết, ổn định, hoặc trở lại mức ban đầu. Ngừng dùng REVOLADE nếu mức ALT tăng ( ≥ 3 lần giới hạn bình thường trên (ULN)) và:

- Có tiến triển, hoặc

- Dai dẳng ≥ 4 tuần, hoặc

- Kèm theo tăng bilirubin trực tiếp, hoặc

- Kèm theo các triệu chứng lâm sàng của tổn thương gan hoặc bằng chứng gan mất bù.

Thận trọng khi dùng REVOLADE cho bệnh nhân bị bệnh gan. Sử dụng liều REVOLADE khởi đầu thấp hơn khi dùng REVOLADE cho bệnh nhân xơ gan (suy gan) (xem Liều lượng và cách dùng).

Biến chứng Huyết khối/Huyết khối tắc mạch: Biến cố huyết khối tắc mạch (TEE) có thể xảy ra ở bệnh nhân ITP. Theo lý thuyết, số lượng tiểu cầu trên khoảng bình thường cho thấy có nguy cơ bị biến chứng huyết khối/huyết khối tắc mạch. Trong các thử nghiệm lâm sàng của REVOLADE, đã quan sát thấy các biến cố huyết khối tắc mạch ở số lượng tiểu cầu thấp và bình thường. Trong các nghiên cứu ITP, đã quan sát thấy có 21 biến cố huyết khối/huyết khối tắc mạch ở 17 trong số 446 bệnh nhân (3,8%). Các biến cố huyết khối tắc mạch bao gồm: Thuyên tắc mạch bao gồm cả thuyên tắc mạch phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu, cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, nhồi máu cơ tim, đột quỵ do thiếu máu cục bộ, và nghi ngờ PRIND (khiếm khuyết thần kinh do thiếu máu cục bộ có hồi phục và kéo dài).

Thận trọng khi dùng REVOLADE cho bệnh nhân đã biết có các yếu tố nguy cơ huyết khối thuyên tắc mạch (ví dụ, Yếu tố V Leiden, thiếu hụt yếu tố ATIII, hội chứng kháng phospholipid). Nên theo dõi chặt chẽ số lượng tiểu cầu và cân nhắc giảm liều hoặc ngừng điều trị với REVOLADE nếu số lượng tiểu cầu vượt quá mức mục tiêu (xem Liều lượng và cách dùng).

Trong một nghiên cứu có đối chứng ở bệnh nhân giảm tiểu cầu mắc bệnh gan mạn tính (n = 288, nhóm đối tượng nghiên cứu về tính an toàn) trải qua các thủ thuật xâm lấn theo chương trình, nguy cơ huyết khối tĩnh mạch cửa tăng ở bệnh nhân được điều trị với 75mg REVOLADE một lần hàng ngày trong 14 ngày. 6 trong số 143 (4%) bệnh nhân người lớn mắc bệnh gan mạn tính dùng eltrombopag đã bị biến cố huyết khối thuyên tắc mạch (tất cả trong hệ thống tĩnh mạch cửa) và 2 trong số 145 (1%) đối tượng trong nhóm giả dược bị biến cố huyết khối thuyên tắc mạch (1 đối tượng bị tắc hệ thống tĩnh mạch cửa và 1 đối tượng bị nhồi máu cơ tim). 5 đối tượng được điều trị với eltrombopag bị huyết khối thuyên tắc mạch đã bị biến cố này trong 14 ngày sau khi kết thúc liều dùng eltrombopag và số lượng tiểu cầu trên 200.000 µL.

Chảy máu sau khi ngừng dùng REVOLADE: Sau khi ngừng dùng REVOLADE, phần lớn bệnh nhân số lượng tiểu cầu trở về mức ban đầu trong vòng 2 tuần (xem Các nghiên cứu lâm sàng), mà việc này làm tăng nguy cơ chảy máu và trong một số trường hợp có thể dẫn đến chảy máu. Phải theo dõi số lượng tiểu cầu hàng tuần trong 4 tuần sau khi ngừng dùng REVOLADE.

Sự hình thành reticulin tủy xương và nguy cơ xơ hóa tủy xương: Chất chủ vận thụ thể Thrombopoietin (TPO), bao gồm cả REVOLADE, có thể tăng nguy cơ phát triển hoặc tiến triển sợi reticulin trong tủy xương.

Trước khi bắt đầu dùng REVOLADE, kiểm tra kỹ phết máu ngoại vi để xác định mức độ ban đầu của các bất thường hình thái học tế bào. Sau khi xác định liều ổn định REVOLADE, mỗi tháng cần xét nghiệm công thức máu toàn phần (CBC) và số lượng từng loại bạch cầu (WBC). Nếu quan sát thấy tế bào chưa trưởng thành hoặc loạn sản, kiểm tra phết máu ngoại vi đối với các bất thường hình thái học mới hoặc xấu đi (ví dụ, hồng cầu hình giọt nước mắt và có nhân, bạch cầu chưa trưởng thành) hoặc giảm số lượng tế bào máu. Nếu bệnh nhân có những bất thường hình thái học mới hoặc xấu đi hoặc giảm số lượng tế bào máu, ngừng điều trị bằng REVOLADE và xem xét việc sinh thiết tủy xương, bao gồm cả nhuộm để tìm xơ hóa.

Bệnh ác tính và sự tiến triển của bệnh ác tính: Có mối quan ngại về mặt lý thuyết rằng các chất chủ vận TPO-R có thể kích thích sự tiến triển của các bệnh máu ác tính đang tồn tại như hội chứng loạn sinh tủy (MDS). Qua các nghiên cứu lâm sàng về ITP (n = 493), không cho thấy có sự khác biệt về tỉ lệ mắc mới các bệnh ác tính hoặc bệnh máu ác tính giữa nhóm bệnh nhân điều trị bằng giả dược và REVOLADE. Điều này cũng nhất quán với thông tin thu được từ nghiên cứu tiền lâm sàng, mà trong các nghiên cứu này không thấy bằng chứng tăng sinh tế bào ác tính khi ủ chung REVOLADE với các dòng tế bào MDS, nhiều dòng tế bào bệnh bạch cầu và các dòng tế bào bướu đặc (đại tràng, tuyến tiền liệt, buồng trứng và phổi).

Đục thủy tinh thể: Trong các nghiên cứu độc tính của REVOLADE ở loài gặm nhấm đã quan sát thấy tình trạng đục thủy tinh thể. Mối liên quan lâm sàng của phát hiện này vẫn chưa được biết. Khuyến cáo nên kiểm tra thường quy tình trạng đục thủy tinh thể cho bệnh nhân.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Tính an toàn và hiệu quả của REVOLADE được chứng minh trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược (TRA102537 RAISE và TRA100773B) ở người lớn bị xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn mạn tính đã được điều trị trước đó. Trong nghiên cứu RAISE, 197 đối tượng được chia ngẫu nhiên 2:1, REVOLADE (n = 135) và giả dược (n = 62). Các đối tượng dùng thuốc nghiên cứu đến 6 tháng. Trong nghiên cứu TRA100773B, 114 đối tượng được chia ngẫu nhiên và được điều trị đến 42 ngày với hoặc giả dược (n = 38) hoặc REVOLADE (n = 76).

Hầu hết các phản ứng không mong muốn liên quan đến REVOLADE là nhẹ đến trung bình, xuất hiện sớm và hiếm khi hạn chế việc điều trị.

Các tác dụng không mong muốn được liệt kê bên dưới theo phân loại hệ thống cơ quan của cơ thể MedDRA và theo tần suất. Phân loại tần suất như sau:

Rất phổ biến ≥ 1/10

Phổ biến ≥ 1/100 và < 1/10

Không phổ biến ≥ 1/1.000 và < 1/100

Hiếm ≥ 1/10.000 và < 1/1.000

Các tác dụng không mong muốn xác định được ở các đối tượng điều trị bằng REVOLADE được thể hiện bên dưới:

Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng

Phổ biến: Viêm họng, nhiễm khuẩn đường niệu

Rối loạn hệ tiêu hóa

Rất phổ biến: Buồn nôn, tiêu chảy

Phổ biến: Khô miệng, nôn

Rối loạn gan mật

Phổ biến: Tăng aspartate aminotransferase, tăng alanine aminotransferase

Rối loạn da và mô dưới da

Phổ biến: Rụng tóc, phát ban

Rối loạn cơ xương và mô liên kết

Phổ biến: Đau lưng, đau cơ xương vùng ngực, đau cơ xương, chứng đau cơ

Dữ liệu sau khi lưu hành thuốc

Hiện chưa có dữ liệu sau lưu hành thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Rosuvastatin: Các nghiên cứu in vitro cho thấy eltrombopag không phải là cơ chất cho polypeptide vận chuyển anion hữu cơ, OATP1B1, nhưng là một chất ức chế chất vận chuyển này. Các nghiên cứu in vitro cũng cho thấy eltrombopag là cơ chất và chất ức chế protein kháng ung thư vú (BCRP = breast cancer resistance protein). Khi dùng đồng thời REVOLADE và rosuvastatin trong một nghiên cứu tương tác thuốc trên lâm sàng (xem Dược động học), đã có sự tăng nồng độ rosuvastatin huyết tương. Khi dùng đồng thời với REVOLADE, nên xem xét giảm liều rosuvastatin và cần có sự theo dõi chặt chẽ. Trong các nghiên cứu lâm sàng với REVOLADE, khuyến cáo giảm 50% liều rosuvastatin khi dùng đồng thời rosuvastatin và REVOLADE. Nên thận trọng khi dùng đồng thời REVOLADE với các cơ chất OATP1B1 và BCRP khác.

Các cation đa hóa trị (sự tạo phức): Eltrombopag tạo phức với các cation đa hóa trị như nhôm, calci, sắt, magnesi, selen và kẽm (xem Dược động học). Nên dùng các thuốc kháng acid, các sản phẩm từ sữa và các sản phẩm khác có chứa cation đa hóa trị như các sản phẩm bổ sung khoáng chất cách thời gian dùng REVOLADE ít nhất 4 giờ để tránh sự giảm đáng kể hấp thu eltrombopag (xem Liều lượng và cách dùng).

Tương tác với thức ăn: Dùng đơn liều 50mg REVOLADE với bữa sáng tiêu chuẩn giàu chất béo, giàu năng lượng bao gồm các sản phẩm từ sữa sẽ làm giảm AUC0-∞ eltrombopag huyết tương khoảng 59% (90% CI: 54%, 64%) và Cmax khoảng 65% (90% CI: 59%, 70%). Thức ăn chứa hàm lượng thấp calci [< 50mg calci] bao gồm nước hoa quả, thịt nạc, thịt bò và nước hoa quả không pha thêm (không thêm calci, magnesi, sắt), sữa đậu nành không pha thêm, và ngũ cốc không pha thêm không ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ eltrombopag huyết tương, bất kể hàm lượng calo và chất béo thế nào (xem Liều lượng và cách dùng).

Lopinavir/ritonavir: Dùng đồng thời REVOLADE với lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) có thể gây giảm nồng độ eltrombopag. Một nghiên cứu trên 40 người tình nguyện khỏe mạnh đã cho thấy dùng đồng thời liều đơn REVOLADE 100mg với liều lặp lại LPV/RTV 400/100 mg hai lần mỗi ngày gây giảm AUC0-∞ huyết tương của eltrombopag 17 % (90 % CI: 6,6 %; 26,6 %). Do đó, nên thận trọng khi dùng đồng thời REVOLADE với LPV/RTV. Nên theo dõi chặt chẽ số lượng tiểu cầu để đảm bảo có hướng xử lý liều REVOLADE thích hợp khi bắt đầu hoặc ngưng điều trị lopinavir/ritonavir.

Thuốc ức chế và thuốc gây cảm ứng CYP1A2 và CYP2C8: Eltrombopag được chuyển hóa qua nhiều con đường bao gồm CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 và UGT1A3. Các thuốc ức chế hoặc gây cảm ứng một enzym đơn độc ít có khả năng ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ eltrombopag trong huyết tương, trong khi các thuốc ức chế hoặc gây cảm ứng nhiều enzym có khả năng làm tăng nồng độ eltrombopag (ví dụ fluvoxamin) hoặc giảm nồng độ eltrombopag (ví dụ rifampicin).

Thuốc điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP): Các thuốc sử dụng trong điều trị ITP kết hợp với eltrombopag trong các nghiên cứu lâm sàng bao gồm corticosteroid, danazol và/hoặc azathioprin, globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (IVIG) và globulin miễn dịch kháng kháng nguyên D (anti-D immunoglobulin). Cần theo dõi số lượng tiểu cầu khi kết hợp eltrombopag với các thuốc khác điều trị ITP để tránh số lượng tiểu cầu nằm ngoài phạm vi được khuyến cáo.

Quá liều

Triệu chứng và dấu hiệu

Trong các nghiên cứu lâm sàng, có một báo cáo quá liều trong đó đối tượng uống 5000mg REVOLADE. Các tác dụng không mong muốn được báo cáo bao gồm phát ban nhẹ, nhịp tim chậm thoáng qua, mệt mỏi và tăng transaminase. Các men gan đo từ Ngày 2 và 18 sau khi dùng thuốc đạt nồng độ đỉnh ở 1,6 lần ULN với AST, 3,9 lần ULN với ALT, và 2,4 lần ULN với bilirubin toàn phần. Số lượng tiểu cầu là 672.000/µL ở ngày 18 sau khi dùng thuốc và số lượng tiểu cầu tối đa là 929.000/µL. Tất cả các biến cố đều được giải quyết mà không có di chứng sau khi điều trị.

Điều trị

Trong trường hợp quá liều, số lượng tiểu cầu có thể tăng quá mức và gây các biến chứng huyết khối/huyết khối thuyên tắc mạch. Trong trường hợp quá liều, cân nhắc uống chế phẩm có chứa cation kim loại, như calci, nhôm hoặc các chế phẩm magnesi để tạo phức với eltrombopag và do đó hạn chế hấp thu. Theo dõi chặt chẽ số lượng tiểu cầu. Khởi đầu điều trị lại với REVOLADE theo khuyến cáo liều dùng và cách dùng (xem Liều lượng và cách dùng). Do eltrombopag bài tiết không đáng kể qua thận và gắn kết nhiều với protein huyết tương, thẩm tách máu/lọc thận khó có thể đem lại hiệu quả trong việc tăng thải trừ eltrombopag.

Lái xe và vận hành máy móc

Chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của REVOLADE lên khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Dược lý học của eltrombopag không dự báo trước ảnh hưởng bất lợi lên các hoạt động như thế. Cần chú ý ghi nhớ tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và hồ sơ tác dụng không mong muốn của REVOLADE khi xem xét khả năng thực hiện các công việc đòi hỏi óc phán đoán, các kỹ năng vận động và nhận thức của bệnh nhân.

Thai kỳ và cho con bú

Eltrombopag không gây quái thai khi nghiên cứu trên chuột cống và thỏ mang thai nhưng gây ra tỉ lệ mắc thấp chứng xương sườn cổ (biến dạng phôi thai) và giảm trọng lượng thai ở liều gây độc cho mẹ (xem An toàn tiền lâm sàng).

Không có các nghiên cứu có đối chứng tốt và đầy đủ của REVOLADE trên phụ nữ có thai. Ảnh hưởng của REVOLADE trên thai người chưa được biết. Chỉ nên dùng REVOLADE trong thời kì mang thai nếu lợi ích mang lại vượt trội nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi.

Vẫn chưa biết liệu eltrombopag có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Không nên dùng REVOLADE cho các bà mẹ đang cho con bú trừ khi lợi ích mang lại vượt trội nguy cơ có thể xảy ra đối với nhũ nhi.

Bảo quản

Bảo quản dưới 30°C.

Quy cách đóng gói

Hộp 4 vỉ x 7 viên.

Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Đặc điểm

Viên nén bao phim hình tròn, hai mặt lồi, màu trắng, khắc chữ “GS NX3” và “25” ở một mặt.