Mô tả

Điều trị bước một bệnh bạch cầu lympho mạn (Giai đoạn B hoặc C theo Binet) ở bệnh nhân không thích hợp hóa trị phối hợp fludarabin. U lympho không Hodgkin thể diễn tiến chậm ở bệnh nhân bệnh tiến triển sau điều trị với rituximab hoặc hóa trị phối hợp rituximab. Điều trị bước một đa u tủy (phân loại Durie-Salmon giai đoạn II có tiến triển hay giai đoạn III) phối hợp prednison ở bệnh nhân > 65t. không thích hợp ghép tế bào gốc tự thân và bệnh nhân có bệnh lý thần kinh mà không thể sử dụng bortezomib hay thalidomid.

Thuốc RIBOMUSTIN 100MG

Thành phần mỗi lọ: Bendamustin hydrochlorid 25mg hoặc 100mg.

Đóng gói: Hộp 1 lọ

Tá dược: Mannitol.

Mô tả Bendamustin hydrochlorid dạng bột vi tinh thể, màu trắng để hoàn nguyên và pha loãng thành dung dịch truyền tĩnh mạch.

Dược lực học Nhóm dược lý điều trị: thuốc chống ung thư, nhóm alkyl, mã ATC: L01AA09
Bendamustin là thuốc nhóm alkyl chống khối u với hoạt tính độc đáo ở chỗ có chứa vòng benzimidazol giống purin. Tác động chống ung thư và gây độc tế bào của bendamustin chủ yếu dựa trên gắn kết chéo của các sợi DNA đơn và kép bằng alkyl hóa. Kết quả là chức năng nhân đôi của DNA, tổng hợp và sửa chữa DNA bị hỏng. Bendamustin có hoạt tính chống lại cả hai loại tế bào: tế bào đang phân chia và tế bào không hoạt động.
Cơ chế hoạt động chính xác của bendamustin vẫn còn chưa rõ.
Tác dụng chống khối u của bendamustin hydrochlorid được chứng minh trong một số nghiên cứu in-vitro trên nhiều dòng tế bào khối u khác nhau ở người (ung thư vú, ung thư phổi tế bào nhỏ và không tế bào nhỏ, carcinôm buồng trứng và các bệnh bạch cầu khác nhau) và in-vivo trên nhiều kiểu khối u thực nghiệm khác nhau có nguồn gốc từ chuột nhắt, chuột cống và người (ung thư hắc tố, ung thư vú, ung thư mô mềm, u lympho, bệnh bạch cầu và ung thư phổi tế bào nhỏ).
Bendamustin hydrochlorid cho thấy hoạt tính trên những dòng tế bào khối u ở người khác với những thuốc nhóm alkyl khác. Hoạt chất của thuốc cho thấy không có hay có rất ít đề kháng chéo với các dòng tế bào khối u ở người với các cơ chế đề kháng khác nhau ít nhất một phần do sự tương tác với DNA tương đối bền vững. Hơn nữa, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy không có sự kháng chéo hoàn toàn của bendamustin với anthracyclin, các thuốc nhóm alkyl hay rituximab. Tuy nhiên, số bệnh nhân được đánh giá còn ít.
Bệnh bạch cầu lympho mạn (Chronic Lymphocytic Leukemia – CLL)
Chỉ định dùng cho CLL được hỗ trợ bởi một nghiên cứu nhãn mở, đơn lẻ so sánh bendamustin và chlorambucil. Một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, tiền cứu baogồm 319 bệnh nhân CLL chưa điều trị trước đó, giai đoạn B hay C theo Binet và có chỉ định điều trị. Điều trị bước một với bendamustin hydrochlorid 100 mg/m² truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 2 (BEN) được so sánh với chlorambucil 0,8 mg/kg vào ngày 1 và ngày 15 (CLB) trong 6 chu kỳ cho cả hai nhóm. Bệnh nhân dùng allopurinol với mục đích phòng ngừa hội chứng ly giải khối u.
Bệnh nhân được điều trị BEN có trung vị sống còn không triến triển bệnh dài hơn một cách có ý nghĩa so với điều trị CLB (21,5 tháng so với 8,3 tháng, p<0,0001 trong theo dõi gần nhất). Sống còn toàn bộ không khác biệt có ý nghĩa thống kê (trung vị không đạt được). Trung vị thời gian đáp ứng là 19 tháng với BEN so với 6 tháng với CLB (p<0,0001). Đánh giá tính an toàn trên cả hai nhóm điều trị không thấy bất kỳ phản ứng bấtlợi nào xét về bản chất và về tần suất. 34% bệnh nhân với BEN được giảm liều. Ngừng điều trị với BEN ở 3,9% bệnh nhân do phản ứng dị ứng.
U lympho không Hodgkin diễn tiến chậm (Indolent Non-Hodgkin’s LymphomaiNHL)
Chỉ định cho u lympho không Hodgkin diễn tiến chậm (iNHL) dựa trên hai thử nghiệm pha II không có đối chứng.
Trong một nghiên cứu mấu chốt, tiền cứu, đa trung tâm, nhãn mở, trên 100 bệnh nhân iNHL tế bào B kháng trị với rituximab đơn trị hoặc phối hợp đã được đơn trị liệu với BEN. Bệnh nhân đã nhận trung vị 3 đợt hóa trị hay thuốc sinh học trước đó. Trung vị số đợt điều trị có rituximab trước đó là 2. Bệnh nhân không đáp ứng hay tiến triển bệnh trong vòng 6 tháng sau điều trị rituximab. Liều của BEN là 120 mg/m² truyền tĩnh mạch,vào ngày 1 và ngày 2 trong tối thiểu 6 chu kỳ. Thời gian điều trị phụ thuộc vào đáp ứng (kế hoạch là 6 chu kỳ). Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 75% bao gồm 17% đáp ứng hoàn toàn (đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng hoàn toàn không xác định) và 58% đáp ứng một phần, được đánh giá bởi một ủy ban xem xét độc lập. Trung vị thời gian đáp ứng là 40 tuần. Nhìn chung BEN được dung nạp tốt khi sử dụng theo liều và lịch trình này.
Chỉ định này còn được hỗ trợ hơn nữa bởi một nghiên cứu mở, đa trung tâm, tiền cứu khác trên 77 bệnh nhân. Dân số bệnh nhân đa dạng hơn bao gồm: U lympho không Hodgkin (NHL – non-Hodgkin Lymphoma) tế bào B diễn tiến chậm hoặc bị biến đổi kháng rituximab đơn trị hay phối hợp. Bệnh nhân không đáp ứng hay tiến triển bệnh trong vòng 6 tháng hay có phản ứng không thuận lợi với điều trị rituximab trước đó.
Bệnh nhân đã nhận trung vị 3 đợt điều trị trước đó bằng hóa trị hay bằng sinh học. Trung vị số đợt điều trị trước đó có rituximab là 2. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 76% với trung vị thời gian đáp ứng là 5 tháng (29 tuần [khoảng tin cậy 95%: 22,1; 43,1]).
Bendamustin kết hợp với rituximab (BR) được nghiên cứu trong một thử nghiệm có tựa đề “Một nghiên cứu đa trung tâm pha II để khảo sát tính an toàn và tác dụng của SDX-105 (Bendamustin) khi kết hợp với Rituximab ở bệnh nhân NHL thể diễn tiến chậm hay tế bào mantle tái phát”. Bệnh nhân dùng một liều rituximab 375 mg/m2 vào thời điểm 7 ngày trước khi bắt đầu chu kỳ 28 ngày đầu tiên của bendamustin và rituximab. Tiếp theo, dùng rituximab liều đơn 375 mg/m2 vào ngày đầu tiên của 1 chu kỳ, sau đó dùng bendamustin với liều 90 mg/m2/ngày vào ngày thứ hai và thứ ba của chu kỳ. Kế hoạch điều trị là 4 chu kỳ 28 ngày. Có 67 bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm và 66 trường hợp nhận ít nhất một liều bendamustin và rituximab (BR). Kết quả nghiên cứu này cho thấy điều trị phối hợp bendamustin và rituximab hiệu quả ở bệnh nhân NHL thể diễn tiến chậm hay NHL tế bào mantle tái phát với tỉ lệ đáp ứng toàn bộ 92% và đáp ứng hoàn toàn 41%. Đáp ứng đạt được bền vững với trung vị thời gian đáp ứng là 91 tuần và trung vị sống còn không tiến triển bệnh 100 tuần. Một tỉ lệ cao đáp ứng bền vững được quan sát thấy ở cả hai nhóm bệnh nhân: nhóm được điều trị trước đó với rituximab và nhóm kháng trị alkyl gần đây nhất.
Đa u tủy
Một nghiên cứu mở, ngẫu nhiên, đa trung tâm, tiền cứu gồm 131 bệnh nhân đa u tủy tiến xa (giai đoạn II tiến triển hay giai đoạn III theo phân loại Durie-Salmon). Điều trị bước một với bendamustin hydrochlorid phối hợp với prednison (BP) được so sánh với điều trị bằng melphalan và prednison (MP). Đối tượng đưa vào thử nghiệm không đủ tiêu chuẩn để ghép tủy cũng không có bệnh lý đặc biệt đi kèm. Liều bendamustin hydrochlorid 150 mg/m² truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 2 hoặc melphalan 15 mg/m² tiêm tĩnh mạch vào ngày 1, và đều được phối hợp với prednison. Thời gian điều trị phụ thuộc vào đáp ứng điều trị; trung bình 6,8 chu kỳ ở nhóm BP và 8,7 chu kỳ ở nhóm MP.
Bệnh nhân được điều trị với BP có trung vị sống còn không tiến triển dài hơn so với MP (15 tháng [khoảng tin cậy 95% 12-21] so với 12 tháng [khoảng tin cậy 95% 10-14] (p=0,0566). Trung vị thời gian thất bại điều trị là 14 tháng ở nhóm BP và 9 tháng ở nhóm MP. Thời gian lui bệnh là 18 tháng ở nhóm BP và 12 tháng ở nhóm MP. Sự khác biệt về sống còn toàn bộ không có ý nghĩa thống kê (35 tháng ở nhóm BP so với 33 tháng ở nhóm MP). Tính dung nạp ở cả hai nhóm điều trị phù hợp với dữ liệu về tính an toàn đã được biết của các thuốc điều trị tương ứng với sự giảm liều thuốc nhiều hơn đáng kể ở nhóm BP.

Dược động học Phân bố
Thời gian bán thải t1/2ß sau 30 phút truyền tĩnh mạch 120 mg/m2 diện tích bề mặt cho 12 đối tượng thử nghiệm là 28,2 phút. Sau khi truyền tĩnh mạch 30 phút, thể tích phân bố ở trung tâm là 19,3 L. Trong điều kiện ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh, thể tích phân bố là 15,8-20,5 L.
Trên 95% hoạt chất được gắn kết với các protein huyết tương (chủ yếu là albumin).

Chuyển hóa
Đường thải trừ chính của bendamustin là thủy phân thành monohydroxy- và dihydroxybendamustin. Sự tạo thành N-desmethyl-bendamustin và gamma-hydroxy-bendamustinqua chuyển hóa ở gan nhờ isoenzym cytochrom P450 (CYP) 1A2. Đường chuyển hóa chính khác của bendamustin nhờ gắn kết với glutathion.
In-vitro, bendamustin không ức chế CYP 1A2, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 và CYP 3A4.
Thải trừ: Độ thanh thải toàn bộ trung bình sau truyền tĩnh mạch 30 phút với liều 120 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể cho 12 đối tượng thử nghiệm là 639,4 mL/phút. Khoảng 20% liều sử dụng tìm thấy trong nước tiểu 24 giờ. Lượng bài tiết trong nước tiểu theo thứ tự là: monohydroxy-bendamustin > bendamustin > dihydroxy-bendamustin > chất chuyển hóa oxy hóa > N-desmethyl bendamustin. Trong mật, các sản phẩm chuyển hóa chính có tính phân cực bị thải trừ.
Suy gan: Đặc tính dược động học không thay đổi ở các bệnh nhân có 30-70% gan bị phá hủy do khối u và suy gan nhẹ (bilirubin huyết thanh < 1,2 mg/dL). Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa bệnh nhân này với bệnh nhân có chức năng gan và thận bình thường về Cmax, tmax, AUC, t1/2β, thể tích phân bố và độ thanh thải. AUC và độ thanh thải toàn bộ trên cơ thể của bendamustin tỉ lệ nghịch với bilirubin huyết thanh.
Suy thận: Ở các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin > 10 mL/phút, kể cả các bệnh nhân phải lọc máu, không có sự khác biệt có ý nghĩa so với bệnh nhân có chức năng gan và thận bình thường xét về Cmax, tmax, AUC, t1/2β, thể tích phân bố và thanh thải.
Bệnh nhân cao tuổi: Bệnh nhân đến 84 tuổi cũng được bao gồm trong các nghiên cứu dược động học. Tuổi cao không ảnh hưởng đến dược động học của bendamustin.
An toàn tiền lâm sàng Các phản ứng bất lợi không quan sát thấy trên các nghiên cứu lâm sàng, nhưng đã gặp ở động vật với mức phơi nhiễm tương tự như mức phơi nhiễm trên lâm sàng và có khả năng liên quan đến việc sử dụng trên lâm sàng như sau:
Các nghiên cứu mô học ở chó cho thấy xung huyết đại thể nhìn thấy được ở niêm mạc và xuất huyết đường tiêu hóa. Nghiên cứu vi thể qua kính hiển vi cho thấy những thay đổi rộng của mô bạch huyết thể hiện sự ức chế miễn dịch và các thay đổi của ống thận và tinh hoàn, cũng như các thay đổi hoại tử, teo nhỏ của biểu mô tiền liệt tuyến.
Các nghiên cứu ở động vật cho thấy bendamustin là tác nhân gây độc thai và quái thai.
Bendamustin gây ra sự khác thường của nhiễm sắc thể và là tác nhân gây đột biến gen invivo cũng như in-vitro. Trong nghiên cứu dài hạn ở chuột cái, bendamustin là tác nhân sinh ung thư.

Chỉ định/Công dụng Bệnh bạch cầu lympho mạn: Điều trị bước một cho bệnh bạch cầu lympho mạn (giai đoạn B hoặc C theo Binet) ở bệnh nhân không thích hợp hóa trị phối hợp với fludarabin.

U lympho không Hodgkin: U lympho không Hodgkin thể diễn tiến chậm ở bệnh nhân bệnh tiến triển sau điều trị với rituximab hoặc hóa trị phối hợp với rituximab.
Đau tủy: Điều trị bước một cho đa u tủy (phân loại Durie-Salmon giai đoạn II có tiến triển hay giai đoạn III) phối hợp với prednison ở bệnh nhân trên 65 tuổi mà không thích hợp ghép tế bào gốc tự thân và bệnh nhân có bệnh lý thần kinh trên lâm sàng vào thời điểm chẩn đoán mà không thể sử dụng điều trị có bortezomib hay thalidomid.
Liều lượng & Cách dùng Dùng tiêm truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút.
Bệnh bạch cầu lympho mạn: bendamustin hydrochlorid 100 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể, vào ngày 1 và ngày 2 của các chu kỳ, mỗi chu kỳ 4 tuần, tối đa 6 chu kỳ.
U lympho không Hodgkin: bendamustin hydrochlorid 120 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể, vào ngày 1 và ngày 2 của các chu kỳ, mỗi chu kỳ 3 tuần, trong ít nhất 6 đến 8 chu kỳ (tối đa 8 chu kỳ).
Đa u tủy: bendamustin hydrochlorid 120-150 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể, vào ngày 1 và ngày 2, phối hợp với prednison 60 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể tiêm tĩnh mạch hay uống từ ngày 1 đến ngày 4 của các chu kỳ, mỗi chu kỳ 4 tuần trong ít nhất 3 chu kỳ.
Nên trì hoãn hay ngừng điều trị nếu số lượng bạch cầu giảm đến 3.000/μL và/hoặc số lượng tiểu cầu giảm đến < 75.000/μL. Có thể tiếp tục điều trị sau khi số lượng bạch cầu tăng đến >4.000/μL và số lượng tiểu cầu tăng đến >100.000/μL.
Số lượng bạch cầu và tiểu cầu thấp nhất đo được sau 14-20 ngày, phục hồi sau 3-5 tuần.
Khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ công thức máu trong khoảng thời gian nghỉ không điều trị (xem Cảnh báo).
Trong trường hợp độc tính không thuộc huyết học, việc giảm liều phải dựa trên mức độ độc tính xấu nhất theo Tiêu chuẩn độc tính thường gặp (CTC) của chu kỳ trước. Khuyến cáo giảm 50% liều dùng trong trường hợp độc tính mức độ 3 theo CTC. Khuyến cáo ngừng điều trị trong trường hợp độc tính mức độ 4 theo CTC.
Nếu cần điều chỉnh liều cho một bệnh nhân thì liều đã giảm được tính riêng cho bệnh nhân đó phải được dùng vào ngày 1 và ngày 2 của chu kỳ điều trị tương ứng.
Xem hướng dẫn chuẩn bị và sử dụng thuốc trong mục ”Hướng dẫn sử dụng và xử lý”.
Suy gan
Dựa trên dữ liệu dược động học, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (bilirubin huyết thanh < 1,2 mg/dL). Khuyến cáo giảm 30% liều dùng ở bệnh nhân suy gan trung bình (bilirubin huyết thanh 1,2-3 mg/dL).
Không có sẵn dữ liệu ở bệnh nhân suy gan nặng (bilirubin huyết thanh >3 mg/dL) (xem Chống chỉ định).
Suy thận: Dựa trên dữ liệu dược động học, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin >10 mL/phút. Kinh nghiệm ở bệnh nhân suy thận nặng còn hạn chế.
Bệnh nhân nhi: Tính an toàn và hiệu quả của bendamustin trên bệnh nhân nhi chưa được xác lập do dữ liệu còn hạn chế.
Bệnh nhân cao tuổi: Không có bằng chứng cho thấy cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi (xem Dược động học).