OXALIPLATIN "EBEWE" 100MG/20ML 1'S

THÀNH PHẦN

Oxaliplatin “Ebewe” 50mg/10ml.

Mỗi lọ đựng bột thuốc đông khô chứa 50 mg oxaliplatin. Một ml dung dịch tái tạo lại chứa 5 mg oxaliplatin là hoạt chất tác dụng.

Tá dược: lactose monohydrat

Oxaliplatin “Ebewe” 100mg/20ml.

Mỗi lọ đựng bột thuốc đông khô chứa 100 mg oxaliplatin. Một ml dung dịch tái tạo lại chứa 5 mg oxaliplatin là hoạt chất tác dụng.

Tá dược: lactose monohydrat

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ

Oxaliplatin kết hợp với 5 - fluorouracil (5 - FU) va acid folinic (FA) được chỉ định:

Trong liệu pháp bồ trợ trong trường hợp ung thư đại tràng giai đoạn III (Duke's C) sau khi đã phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn khối u tiên phát.

Điều trị ung thư đại - trực tràng đã di căn.

ĐƯỜNG DÙNG

Oxaliplatin được dùng theo cách tiêm truyền tĩnh mạch.

Việc dùng oxaliplatin không đòi hỏi phải tiếp nhiều nước. Hoà tan oxaliplatin vào 250 đến 500 ml dung dịch glucose 5% để tạo ra một dung dịch có nồng độ không thap hơn 0,2 mg/ml và được tiêm truyền vào một tĩnh mạch trung tâm hay tĩnh mạch ngoại vi trong thời gian từ 2 đến 6 giờ. Việc tiêm truyền oxalipatin bao giờ cùng phải thực hiện trước việc tiêm 5 - fluorouracil.

Trong trường hợp tiêm ra ngoài tĩnh mạch, phải ngừng ngay việc tiêm.

Các điều hướng dẫn khi dùng

Oxaliplatin phải được tái tạo (tức là hoà vào một ít dung môi), sau đó được pha loãng trước khi dùng. Chỉ những dung môi đã được khuyến nghị để tái tạo và để pha loãng sản phẩm đã đông khô thì mới được sử dụng.

LIỀU DÙNG, CÁCH DÙNG

Chỉ dùng cho người lớn.

Liều dùng oxaliplatin được khuyến nghị cho trường hợp dùng liệu pháp bổ trợ là 85 mg/m2 theo đường tiêm tĩnh mạch, hai tuần dùng một lần, dùng tắt cả 12 lần (6 tháng).

Liều dùng oxaliplatin được khuyến nghị trong điều trị ung thư đại - trực tràng đã di căn là 85 mg/m2, tiêm tĩnh mạch, hai tuần một lần.

Liều lượng nói trên cần được hiệu chỉnh theo mức dung nạp của bệnh nhân.

Oxaliplatin bao giờ cũng dùng trước cácfluoropyrimidi.

Oxaliplatin được tiêm truyền trong thời gian 2 đến 6 giờ theo đường tĩnh mạch, với thể tích 250 đến 500ml trong dung dịch glucose 5%.

Oxaliplatin chủ yếu được dùng cùng với 5 - fluorouracil theo chế độ tiêm truyền liên tục trong chế độ điều trị 2 tuần một lần thì 5 - fluorouracil dùng theo chế độ tiêm nhanh, kết hợp với việc tiêm truyền liên tục.

Đối với những quần thể đặc biệt

Bệnh nhân có bệnh thận

Chưa nghiên cứu việc dùng oxaliplatin cho người có bệnh nặng về thận (xem “Chống chỉ định”).

Đối với những bệnh nhân có bệnh về thận với mức độ vừa phải, có thể bắt đầu điều trị với liều bình thường được khuyến nghị (xem “Thận trọng dùng khi dùng thuốc “). Đối với những bệnh nhân có rỗi loạn chức năng thận nhẹ, không cần thiết phải hiệu chỉnh liều lượng.

Bệnh nhân thiêu năng gan.

Chưa nghiên cứu việc dùng oxaliplatin cho người có bệnh nặng về gan. Đối với phân nhóm các bệnh nhân mà các test thử về chức năng gan lúc ban đầu là không bình thường, không thấy độc tính cấp của oxaliplatin tăng lên. Trong việc phát triển sử dụng trên lâm sàng, không cần việc hiệu chỉnh liều dùng riêng cho những bệnh nhân có test thử về chức năng gan không bình thường.

Bệnh nhân lớn tuổi

Không thấy tăng những biểu hiện độc tính nghiêm trọng khi oxaliplatin được dùng riêng hay dùng kết hợp với 5 - fluorouracil ở những bệnh nhân trên 65 tuổi. Vì vậy, không cần hiệu chỉnh liều đối với những bệnh nhân lớn tuổi.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Chống chỉ định dùng oxaliplatin đối với những bệnh nhân sau:

Có tiền sử quá mẫn cảm với oxaliplatin

Cho con bú

Có suy tuỷ trước khi bắt đầu liệu trình thứ nhất, được minh chứng theo số đếm bạch cầu trung tính < 2 x 10⁹ /L và/ hoặc số đếm tiểu cầu < 100 x10⁹/L.

Có rối loạn chức năng thần kinh cảm giác ngoại biên trước bắt đầu liệu trình thứ nhất.

Có rối loạn chức năng thận nặng (độ thanh thải creatinin thấp hơn 30 ml/phút) (xem mục Đặc tính dược động học).

THẬN TRỌNG DÙNG KHI DÙNG THUỐC

Oxaliplatin chỉ được dùng ở những khoa chuyên về ung thư, và phải được đặt dưới sự giám sát của một chuyên gia về ung thư có kinh nghiệm.

Suy thận:

Do hãy còn có ít thông tin về tính an toàn đối ững bệnh nhân có bệnh về thận ở mức độ vừa phải, chỉ sử dụng thuốc này sau khi đã có sự cân nhắc, đánh giá thích hợp về lợi ích/nguy cơ với bệnh nhân. Trong trường hợp này, cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận, và hiệu chỉnh liều dùng theo độc tính thuốc.

Phản ứng di ứng:

Các bệnh nhân có tiền sử dị ứng với hợp chất của platin, phải theo dõi những triệu chứng về dị ứng. Khi có phản ứng giống phản vệ với oxaliplatin, phải ngừng lập tức việc tiêm truyền và bắt đầu tiến hành ngay việc điều trị các triệu chứng thích hợp. Việc dùng tiếp oxaliplatin là chống chỉ định. Phản ứng chéo, đôi khi gây tử vong, đã được báo cáo với tất cả các hợp chất platin.

Trong trường hợp tiêm oxaliplatin có thoát mạch, phải ngừng lập tức việc tiêm truyền, và bắt đầu ngay điều trị tại chỗ các triệu chứng.

Triệu chứng thần kinh:

Cần phải theo dõi chặt chẽ độc tính của oxaliplatin trên thần kinh, đặc biệt khi dùng với các thuốc khác độc với thần kinh. Việc thăm khám về thần kinh phải được thực hiện trước mỗi lần tiêm thuốc và định kỳ sau đó.

Đối với những bệnh nhân có xuất hiện loạn cảm giác hạ hầu cấp tính (xem “Các tác dụng không mong muốn”) trong thời gian tiêm truyền 2 giờ, hoặc sau đó vài giờ, thì việc tiêm truyền oxaliplatin lần tiếp sau phải tiến hành kéo dài trong 6 giờ.

Thần kinh ngoại biên:

Nếu những triệu chứng thần kinh (loạn cảm, dị cảm) xuất hiện, thì việc hiệu chỉnh liều lượng oxaliplatin phải dựa vào mức độ nghiêm trọng và thời gian kéo dài các hiện tượng này.

Nếu các triệu chứng này kéo dài trên bảy ngày và gây nhiều phiền hà, thì giảm liều oxaliplatin xuống từ 85 đến còn 65 mg/m² (trong trường hợp ung thư di căn), hoặc còn 75 mg/m² (trong liệu pháp bồ trợ).

Nếu có triệu chứng dị cảm nhưng không làm rỗi loạn chức năng, và kéo dài cho đên tận lần tiêm tiếp sau, thì giảm liều oxaliplatin từ 85 xuống còn 65 mg/m2 (trong trường hợp ung thư di căn) hoặc còn 75 mg/m² (trong liệu pháp bổ trợ).

Nếu có triệu chứng dị cảm kèm theo rồi loạn chức năng kéo dai cho đến tận lần tiêm tiếp sau, thì ngừng dùng oxaliplatin.

Nếu các triệu chứng trên được cải thiện sau khi ngừng thuốc, có thể xem xét việc sử dụng lại thuốc này.

Các bệnh nhân phải được thông báo trước về khả năng có những triệu chứng về bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên kéo dài sau khi đã hoàn thành đợt điều trị. Có những trường hợp dị cảm mức độ vừa phải khu trú hoặc dị cảm gây rối loạn các hoạt động theo chức năng kéo dài tới 3 năm sau khi ngừng điều trị trong biện pháp bổ trợ.

Hôi chứng bênh não chất trắng có thể phục hồi (Reversi Posterior Leukoencephalopathy Syndrome - RPLS):

Các trường hợp bệnh não chất trang có thê phục hồi (RPLS cũng được biết đến như hội chứng bệnh lý não có thể phục hồi PRES-Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) đã được phi nhận trên bệnh nhân dung oxaliplatin trong hóa trị liệu phối hợp. RPLS hiếm gặp, có thể phục hồi, nhanh chóng phát triển thành các triệu chứng thần kinh, có thể bao gồm co giật, tăng huyết áp, đau đầu, lú lẫn, mù mắt và các rối loạn thị giác và thần kinh khác (xem mục “Các tác dụng không mong muốn”). Chân đoán RPLS dựa trên hình ảnh não, chủ yếu là hình ảnh chụp cộng hưởng từ hạt nhân.

Buôn nôn, nôn, tiêu chảy, mất nước và thay đổi về huyết học:

Về độc tính đối với dạ dày - ruột, thể hiện ở các triệu chứng buồn nôn và nôn, đòi hỏi phải có biện pháp dự phòng và/hoặc liệu pháp chống nôn (Xem “Các tác dụng không mong muốn).

Có thể xảy ra các hiện tượng mắt nước, tắc ruột, ha kali huyết, nhiễm acid chuyên hoá, suy thận do hiện tượng nôn/ia chảy nặng, đặc biệt khi kết hợp oxaliplatin với 5 - fluorouracil.

Nếu xuất hiện độc tính với máu (bạch cầu trung tinh (<1,5 x 10⁹/L hay tiểu cầu <50 x 10⁹/L), thì cần hoãn lại lần tiêm tiếp sau cho đến khi các thông số huyết học trở về những giá trị chấp nhận được khi đó phải thực hiện đếm máu toàn bộ, có phân loại bạch cầu trước khi tiêm lại, và cũng thực hiện như vậy mỗi lần tiêm tiếp sau.

Các bệnh nhân cần được thông báo đầy đủ về nguy cơ ia chảy/nôn, nguy cơ viêm niêm mạc/viêm miệng và giảm bạch câu trung tính sau khi tiêm oxaliplatin và 5 - fluorouracil để họ có thể gặp ngay bác sỹ điều trị, kịp có những chăm sóc cần thiết.

Nếu có hiện tượng viêm niêm mạc/viêm miệng có kèm theo hay không kèm theo giảm bạch cầu trung tính, thì lần tiêm thuốc tiếp sau cần được hoãn lại cho đến khi hiện tượng viêm niêm mạc/viêm miệng hồi phục lại trở về mức độ 1 hoặc mức độ thấp hơn và/hoặc đến khi số đếm bạch cầu trung tính đạt tới 1,5 x 10⁹/L.

Khi dùng liệu pháp kết hop voi 5 -fluorouracil (có kèm hay không kèm acid folinic), thì cần hiệu chỉnh liều thường dùng của 5 - fluorouracil theo những độc tính xuất hiện.

Nếu xuất hiện ỉa chảy mức độ 4, giảm bạch cầu trung tính mức độ 3 - 4 (số đếm bạch cầu trung tính < 1.0 x 10⁹/L), giảm tiểu cầu mức độ 3 - 4 (số đếm tiểu cầu < 50 x 10⁹), thì phải giảm liều oxaliplatin từ 85 mpg/m² xuống còn 65 mg/m² (trong trường hợp ung thư di căn) hoặc xuống còn 75 mg/m² (trong liệu pháp bế trợ), thêm vào đó là giảm liều 5 - fluorouracil theo đòi hỏi.

Nếu gặp trường hợp có những triệu chứng hô hấp khối rõ nguyên nhân như ho khan, khó thở, thở có tiếng lép bép, X quang có thâm nhiễm ở phổi, cần phải ngừng dùng oxaliplatin cho đến khi khám bệnh phổi loại trừ bệnh phổi kẽ (xem “Các tác dụng không mong muốn").

Bệnh gan

Trong trường hợp các kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường hoặc tăng áp tĩnh mạch cửa không rõ ràng do di căn gan, trường hợp rất hiếm gặp rối loạn mạch máu gan do thuốc cần được xem xét.

Phụ nữ có thai

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai, xem mục “Phụ nữ có thai và cho con bú”.

Khả năng sinh sản

Độc tính trên gen của oxaliplatin đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu tiền lâm sàng. Do đó, bệnh nhân nam giới điều trị bằng oxaliplatin được khuyên không nên có con trong thời gian điều trị và trong vòng 6 tháng sau khi điều trị. Các bệnh nhân này nên được tư vấn về việc bao quản tỉnh trùng trước khi bắt đầu điều trị do oxaliplatin có thể làm mắt khả năng sinh sản và tác dụng này có thể không hồi phục.

Phụ nữ không nên có thai trong thời gian điều trị bằng oxaliplatin và nên sử đụng biện pháp tránh thai có hiệu quả (xem mục “Phụ nữ có thai và cho con bú”).

Phụ nữ có thai và cho con bú

Cho đến nay, chưa có đủ thông tin về tính an toàn của thuốc khi ding cho phụ nữ mang thai. Trong các nghiên cứu trên động vật, độc tính trên khả năng sinh sản đã được ghi nhận. Do đó, oxaliplatin không được khuyến cáo sử dụng trong thời kỳ mang thai và trên phụ nữ có khả năng mang thai không sử dụng các biện pháp tránh thai.

Chỉ nên sử dụng oxaliplatin sau khi đã có những đánh giá thích hợp trên bệnh nhân về nguy cơ trên thai nhi và được sự đồng ý của bệnh nhân.

Phải sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp trong thời gian điều trị và sau khi ngừng điều trị trong khoảng thời gian 4 tháng đối với phụ nữ và 6 tháng đôi với nam giới.

Việc thải trừ thuốc qua sữa chưa được nghiên cứu, nên chống chỉ định dùng oxaliplatin đối với phụ nữ cho con bú.

Oxaliplatin có thể làm mất khả năng sinh sản.

Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa có các nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, điều trị bằng oxaliplatin làm tăng nguy cơ gây chóng mặt, buồn nôn, nôn và các triệu chứng thần kinh khác ảnh hưởng đến khả năng đi lại và cân bằng dẫn đến những ảnh hưởng ở mức độ nhẹ hoặc trung bình đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Rối loạn thị giác, đặc biệt là mất thị lực thoáng qua (có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị), có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc của bệnh nhân. Do đó, nên cảnh báo bệnh nhân về nguy cơ xuất hiện các biến cố này trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Với những bệnh nhân có dùng một liều oxalzØfătin là 85mg/mŸ ngay trước khi dùng 5 - fluorouracil, thì không thấy có thay đổi gì về các thông số dược động học của 5 - fluorouracil. Invirro, không thấy oxaliplatin bị đây khỏi mối liên kết với các protein của huyết tương khi dùng cùng với các thuốc sau: erythromycin, salicylat, granisetron, paclitaxel và natri valproat.

CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Tác dụng có hại hay gặp nhất của oxaliplatin dùng kết hợp với 5 - fluorouracil/acid folinic (5 - FU/FA) là trên dạ dày - ruột (ïa chảy, buồn nôn, và viêm niêm mạc) là độc với máu (giảm bạch câu trung tính, giảm tiểu cầu) và là độc với thần kinh (tác dụng trên thần kinh cảm giác ngoại biên cấp tính và do thuốc tích luỹ). Nói chung, các tác dụng có hại này khi dùng oxaliplatin cùng với 5 - FU/FA là hay gặp hơn và nghiêm trọng hơn trường hợp chỉ dùng 5 - FU/FA.

Tần suất xuất hiện các tác dụng phụ này ở bảng dưới đây là rút ra từ những nghiên cứu lâm sàng trong trường hợp ung thư di căn và trong liệu pháp bổ trợ (trong đó nhóm dùng oxaliplatin + 5 FU/FA đối với ung thư di căn có 416 bệnh nhân, và đối với liệu pháp bổ trợ có 1108 bệnh nhân) và từ những kinh nghiệm trong điều trị thu được sau khi thuốc đã được đưa ra thị trường.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ

Hiện nay chưa có thuốc giải độc riêng cho oxaliplatin. Khi dùng quá liều, dự kiến là các tác dụng không mong muốn trầm trọng thêm. Khi đó cần tiến hành theo dõi liên tục các thông số máu, và điêu trị các triệu chứng.

DƯỢC LÝ

Đặc tính được lực học

Mã ATC: L01XA03 Chất kìm tế bào (L: chất chống ung thư và điều biến miễn dịch – các hợp chất platin).

Oxaliplatin là một thuốc chống ung thư, thuộc một họ hợp chất mới của platin, trong đó platin được tạo phức với 1 - 2 diaminocyclohexan (“DACH”) và với nhóm oxalat.

Oxaliplatin là chất đồng phân đối hình đơn, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-l,2- diamine-kN, kN'] [ethanedioato(2-)-kO1, kO2] platinum.

Oxaliplatin có phố tác dụng rộng về hai mặt: độc tính với tế bào in vitro, và hoạt tính chống khối u im vivo. Trong nhiều mô hình ung thư khác nhau, trong đó có mô hình ung thư đại - trực tràng ở người.

Oxaliplatin cũng thể hiện có hoạt tính in viro trên nhiều mô hình ung thư kháng một số hợp chất cisplatin khác nhau.

Đã nhận xét thấy có tác dụng hiệp đồng khi kết hợp với 5 - fluorouracil in viro cũng như in vivo về độc tính với tế bào.

Tuy những công trình nghiên cứu về cơ chế tác dụng của oxaliplatin chưa đi đến kết luận hoàn toàn rõ ràng, nhưng cũng đã cho thấy là những dẫn chứng tạo thành qua quá trình chuyển dạng sinh học của oxaliplatin sẽ tương tương tác với DNA để tạo ra những liên kết bắt chéo giữa hai chuỗi hoặc trong nội bộ một chuỗi, do đó ngăn cản việc tổng hợp DNA, từ đó trở thành độc với tế bào, và có tác dụng chống ung thư.

Ở những bệnh nhân ung thư đại - trực tràng di căn, hiệu quả của oxaliplatin (với liều 85 mg/m² hai tuần một lần) kết hợp với 5 - fluorouracil/folinic acid (5 - FU/FA) đã được ghi nhận trong ba công trình nghiên cứu trên lâm sàng.

HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG VÀ XỬ LÝ

Cần đặc biệt thận trọng khi pha chế và xử lý dung dịch oxaliplatin được khuyến cáo cho tất cả các thuốc gây độc tế bào. Oxaliplatin phải được hoàn nguyên và pha loãng trước khi sử dụng. Việc pha chế thuốc phải được thực hiện bởi người có chuyên môn đã được đào tạo, dưới các điều kiện đảm bảo việc bảo vệ môi trường và người xử lý thuốc.

Chỉ nên sử dụng nước cất pha tiêm hoặc dung dịch glucose 5% để pha chế dung dịch:

Oxaliplatin 50 mg: thêm 10 ml đến 20 ml dung môi vào bột thuốc đông khô để được nồng độ cuối cùng tương ứng từ 5 mg/ml dén 2,5 mg/ml oxaliplatin;

Oxaliplatin 100 mg: thêm 20 ml đến 40 ml dung môi vào bột thuốc đông khô để được nồng độ cuối cùng tương ứng từ 5 mg/ml đến 2,5 mg/ml oxaliplatin.

Dung dịch này cần tiếp tục được pha loãng với 250 ml hoặc 500 ml dung dịch glucose 5% để thu được dịch truyền. Dung dịch sau khi pha chế nên sử dụng ngay.

CÁC KHUYẾN CÁO ĐẶC BIỆT

Không nên sử dụng bất cứ dung dịch pha chế nào có xuất hiện kết tủa và nên hủy bỏ thuốc theo các quy trình hướng dẫn xử lý các chất thải gây độc tế bào

Trong trường hợp dung dịch oxaliplatin đậm đặc hoặc dung dịch sau khi đã được pha loãng để truyền tiếp xúc với da hoặc niêm mạc, các vùng tiếp xúc cần phải được rửa và làm sạch ngay lập tức dưới dòng nước.

Không được kết hợp oxaliplatin với các thuốc hoặc dung dịch có tính kiểm hoặc với các clorid, bao gồm natri clorid ở bất cứ nồng độ nào.

Không trộn lẫn oxaliplatin với bất cứ thuốc nào.

Oxaliplatin có thể bị phân hủy nếu tiếp xúc với nhôm.